Миграция кроветворных стволовых клеток

Миграция кроветворных стволовых клеток

Миграция кроветворных стволовых клеток — характерный признак развития кроветворной системы. Она крайне важна также для успешной пересадки костного мозга и периферических клеток-предшественников при лечении многих гематологических и не гематологических заболеваний. Несмотря на то, что способность кроветворных стволовых клеток к миграции из крови в костный мозг (хоуминг — возвращение) и из костного мозга в кровь (мобилиза­ция) сохранялась в процессе эволюции, биологическая роль этого явления для функции кроветворные стволовые клетки остается неизвестной. Кажется, миграция кроветворной стволовой клетки в кровь и по руслу крови возникла физиологически у нормальных животных.

На генетически мече­ных парабиотических мышах, которые хирургическим путем были соединены так, что их циркуляторные системы развивались раздельно, было показано, что кроветворные стволовые клетки быстро мигрируют через кровь и играют функциональную роль в приживлении поврежденного костного мозга. В обычных условиях кроветворные стволовые клетки током крови разносят­ся во все органы и ткани, где их можно обнаружить. Важно помнить, что их при­сутствие в тканях может исказить интерпретацию результатов исследований, на­правленных на выявление кроветворной деятельности некроветворных тканей. При использовании нечистой популяции клеток кроветворная функция, вызван­ная мигрировавшими кроветворными стволовыми клетками, может быть приписана пластичности специфических для тканей их взрослых стволовых клеток.

Постоянное движение кроветворных стволовых клеток в кровотоке, вероятно, объясняет значительный ус­пех трансплантации костного мозга. В клинической практике используется уже существующий механизм миграции кроветворных стволовых клеток, который осуществляет рециркуляцию кроветворных стволовых клеток через костный мозг, кровь, другие ткани. Аналогичным образом индуциро­ванная мобилизация кроветворных стволовых клеток, стимулируемая лечением цитостатиками и/или цитокинами, может проявиться увеличением нормальной миграции кроветворных стволовых клеток, увеличени­ем выхода кроветворных стволовых клеток из костного мозга или угнетением повторного выхода кроветворных стволовых клеток в тка­ни из крови.

Все же остается вопрос о физиологической необходимости циркуляции кроветворных стволовых клеток во взрослом организме. Возможно, ответ состоит в том, что способность к мигра­ции, которая является жизненно необходимой для направления кроветворных стволовых клеток в кроветвор­ные органы развивающегося зародыша, каким-то образом сохраняется во взрос­лом организме. Не исключено, что постоянный поток зрелых кроветворных стволовых клеток может обеспе­чить немедленный источник быстро привлекаемых клеток-предшественников для инициации экстрамедуллярного кроветворения при катастрофической кровопотере. Миграция может быть также важной ступенью в развитии кроветворных стволовых клеток, которая не­обходима для определения их «судьбы» (дифференцировки), через переселение дочерних клеток кроветворной стволовой клетки в отдельные ниши костного мозга. В некоторых случаях кроветворные стволовые клетки вносят свой вклад в регенерацию хронически поврежденных некроветворных тканей. В таких случаях циркулирующие кроветворные стволовые клетки могут представлять собой источ­ник полипотентных клеток у нормальных животных, которые призваны для вос­становления поврежденной ткани.

Учитывая клиническую значимость миграции кроветворных стволовых клеток (трансплантация, мобилизирующие состояния), многие исследования были направлены на выявление мо­лекулярных медиаторов данного процесса. Как и при миграции зрелых клеток вос­паления, влекущей за собой последовательное связывание рецепторов, активацию хемоаттрактантов, и высоко адгезивных белков, миграция кроветворных стволовых клеток, похоже, также ак­тивирует функцию специфической клеточной адгезии и хемокиновых рецепторов. Хоуминг кроветворных стволовых клеток в костный мозг, вероятно, начинается прилипанием клеток к эндо­телию, что может активировать сосудистый селектин (Е и/или Р-селектин) и/или молекулы очень поздно связывающего интегрина-4 (VLA-4). Эндотелиальные клетки костного мозга специфически экспрессируют лиганд VLA-4, молеку­лы адгезии сосудистых клеток — 1 (VCAM-1) и Е-селектин, а иррадиация уси­ливает экспрессию адгезивных молекул эндотелием костного мозга.

Кроветворные стволовые клетки крысы и человека экспрессируют хемокиновый рецептор CXCR4; при изучении хемотаксиса In vitro кроветворные стволовые клетки крысы проявляют выборочную ответную реакцию на лиганд SDE — la рецептора CXCR4. Совместно с этой функцией взаимодействия в кроветворных стволовых клетках, хоуминг в костный мозг кроветворных стволовых клеток человека, трансплантированных NOD/SCID мышам, блокируется ингибиторными антите­лами к CXCR4. SDF-1 конститутивно экспрессируется эндотелием костного моз­га, и эта экспрессия в костном мозге и селезенке усиливается последующей ирра­диацией. Хотя у мышей с недостатком CXCR4 или SDF-1a проявляется перина­тальная смертность, кроветворные стволовые клетки с недостаточным количеством CXCR4, кажется, способ­ны давать начало фетальной печени, а CXCR4 кроветворные стволовые клетки фетальной печени могут ус­пешно колонизировать костный мозг реципиента и подвергаться дифференциров­ке во многих направлениях. Интересно, что клетки-предшественники гемопоэза с недостатком CXCR4 встречаются с повышенной частотой в кровотоке мутантных мышей, возможно, указывая на то, что эти клетки не сохраняются должным обра­зом в костном мозге в отсутствии взаимодействия CXCR4 и SDF-1a.

Кроме роли его как хемоаттрактанта, SDF-1a может также непосредственно вли­ять на пролиферацию и дифференцировку примитивных гемопоэтических кле­ток, а также увеличивать активность рецепторов адгезии, особенно интегриновых, и на кроветворных стволовых клетках, и на клетках-предшественниках. В частности, SDF-1a индуцирует фун­кцию VLA-4 и LFA-1 на обогащенных кроветворными стволовыми клетками крови из пуповины человека, увели­чивают их NOD/SCID-репродукционную возможность в течение культивирова­ния In vitro. Активация интегрина через SDF-1 может играть важную роль в пре­образовании постепенной адгезии в устойчивое связывание, обеспечивая таким образом выход циркулирующих кроветворных стволовых клеток из сосудов в экстраваскулярное простран­ство костного мозга. В течение нормального развития при колонизации фетальной печени, костного мозга и селезенки кроветворной стволовой клетке требуется экспрессия и функциони­рование p-интегрина I, возможно, для управления хоумингом кроветворные стволовые клетки желточного мешка или аорто-гонадо-мезенхимальной области в эти ткани.


Карта сайта


Информационный сайт Webavtocat.ru